Halneuron®
用于 疼痛管理
关于 Halneuron®
Halneuron® 是 WEX 正在开发的主要产品。 Halneuron 的活性药物成分是河豚毒素 (“TTX”)，这是一种已知的小分子，可阻断神经元上的电压门控钠通道，并通过抑制与疼痛相关的周围神经系统中神经冲动的启动和传导来预防疼痛。
Halneuron 通过皮下注射给药，迄今为止已在 700 多人身上进行了测试。 Halneuron 已经在中度至重度癌痛的患者以及化疗引起的神经性疼痛的患者身上进行了测试，迄今为止的临床数据显示疼痛缓解的程度和持续时间不同。
Halneuron 处于治疗癌症相关疼痛的 III 期临床开发阶段，并将开始用于化疗引起的神经性疼痛的 III 期临床开发。
Halneuron® 作为麻醉剂和阿片类止痛药的替代品
Halneuron® as an alternative to narcotics and opioid pain medication
目前对中度至重度疼痛治疗的黄金标准是阿片类药物，但阿片类药物具有局限性，长期使用将产生相关的严重风险，包括对呼吸、胃肠道和中枢神经系统的副作用。随着时间的推移，阿片类药物会变得无效，并使患者面临成瘾和耐受的风险。
临床数据表明，Halneuron 在某些中度至重度疼痛情况下可以缓解疼痛，而没有阿片类药物的副作用。 Halneuron 具有可接受的安全性，无成瘾和耐受性。一些患者表现出长时间的疼痛缓解以及阿片类药物消耗量的显着减少。
什么是Halneuron®?
Halneuron®的活性成分是河豚毒素（TTX），它是一种钠离子通道阻断剂
TTX通过阻断导致疼痛的钠通道NAv1.7起到止痛作用
TTX结合并阻止NAv1.7的药理机制是清晰明了的
河豚毒素是怎样起作用的？
疼痛信号是由钠离子通过神经细胞表面的离子通道运动产生的电信号，是沿神经传导的神经脉冲。
TTX结合并阻断神经细胞表面的钠离子通道，减少钠离子的运动，从而减少疼痛信号的传导。
钠离子通道Nav 1.7与疼痛感直接相关
钠通道NaV 1.7对疼痛的感知已在过去几十年业界同行评审研究中得到良好的共识1,2,3
与NaV 1.7异常表达相关的两种病理状况及其对疼痛感知的影响已得到充分证明
对疼痛无感知
先天性无疼感综合症:
- 罕见的基因突变导致钠通道Nav1.7缺失
- 阻碍感知疼痛能力的疾病
对疼痛高敏感
红斑性肢痛症: 严重疼痛综合症
- 对疼痛高度敏感
- 钠通道Nav1.7基因突变导致疼痛综合症
- 特点是感觉强烈的、灼烧样疼痛，主要影响人的脚和手
引用文献：
- Dib-Hajj SD, Yang Y, Black JA, Waxman SG. The Na(V)1.7 sodium channel: from molecule to man. Nat Rev Neurosci. 2013 Jan;14(1):49-62.
- Han C, Rush AM, Dib-Hajj SD, Li S, Xu Z, Wang Y, Tyrrell L, Wang X, Yang Y, Waxman SG. Sporadic onset of erythermalgia: a gain-of-function mutation in Nav1.7. Ann Neurol. 2006 Mar;59(3):553-8.
- Faber CG, Hoeijmakers JG, Ahn HS, Cheng X, Han C, Choi JS, Estacion M, Lauria G, Vanhoutte EK, Gerrits MM, Dib-Hajj S, Drenth JP, Waxman SG, Merkies IS. Gain of function Naν1.7 mutations in idiopathic small fiber neuropathy. Ann Neurol. 2012 Jan;71(1):26-39.
疼痛临床试验结果
Halneuron® 的最新临床试验
- 使用 Halneuron® 管理疼痛的最新临床试验显示出令人鼓舞的结果
- Halneuron® 的主要适应症包括最近的两项临床试验：
- 临床3期癌症相关疼痛 (“CRP”)
- 临床2期化疗诱发的神经性疼痛 (“CINP”)
临床3期癌症相关疼痛
Phase III Cancer Related Pain Clinical Trial
- 测试河豚毒素对治疗中度至重度癌症相关疼痛的有效性和安全性
- 随机、双盲、安慰剂对照、平行设计、多中心试验
- 入组患者： 165
- 镇痛反应率具有显著的统计学差异
一些患者在注射后 超过30天仍表现出疼痛缓解
河豚毒素在癌症患者中表现出可接受的安全性
临床2期化疗诱发神经痛
- 主要是一项剂量探索试验，但也评估了河豚毒素在化疗诱发神经痛患者中的潜在疗效和安全性
- 随机、双盲、剂量发现、安慰剂对照、多中心试验
- 入组患者： 125
确定治疗化疗诱发神经痛的最佳治疗剂量
河豚毒素在化疗诱发神经痛患者中表现出可接受的安全性
癌症相关疼痛3期临床试验
癌症相关疼痛3期临床试验设计
临床三期癌症相关疼痛 - 患者群体
| TTX1 | 安慰剂2 | 总数 | |
|---|---|---|---|
| 入组患者人数 | 77 | 88 | 165 |
|
完成试验人数 中断试验人数 |
64 13 |
83 5 |
147 18 |
|
中度疼痛人数 重度疼痛人数 |
9 63 |
12 76 |
21 144 |
| 治疗前疼痛平均值 | 7.6 | 7.6 |
- 所有患者均采用标准护理3进行疼痛管理，一半接受安慰剂，另一半接受河豚毒素
- 河豚毒素治疗采用每天两针，持续四天（一共八次给药）
- 所有患者在两个不同的时期记录其疼痛评分，并进行了长时间的随访：
- 首先在注射后第5至8天测量疼痛反应（注射后早期）
- 还在注射后第9至15天测量疼痛反应（注射后晚期）
- 在注射后晚期之后进行随访，以测量河豚毒素对疼痛的长期影响
临床三期癌症相关疼痛: 疼痛测量结果 P< 0.05
- 河豚毒素的止痛效果在统计学上有显着改善
- 51%接受河豚毒素的患者疼痛减轻
- 35%安慰剂组患者疼痛减轻
疼痛结果 - 共同主要终点
（疼痛强度差异和/或阿片类药物使用）
| 河豚毒素1 | 安慰剂2 | 差异 | |
|---|---|---|---|
| 反应者 |
3351%
|
2935% |
16% |
| 无反应者 |
3249%
|
5565%
|
|
| 总计 | 65 | 84 | |
| 95%置信区间 | 0.4- 32.1 | ||
| P 值 | 0.046 |
“反应者”的定义：
- 病人的平均疼痛强度降低
- 痛强度降低≥30%或其阿片类药物使用量至少减少50%
注:
- 河豚毒素+标准护理 。
- 安慰剂+标准护理。
- 标准护理定义为针对每位患者实施了优化的阿片类药物和协同镇痛治疗。
临床三期癌症相关疼痛: 河豚毒素减轻了最严重的疼痛
- 与安慰剂组相比，TTX治疗组中在注射后早期（EPIP）和注射后晚期（LPIP）疼痛减轻至少30%的患者更多
- 此外，使用任何疼痛缓解百分比进行比较，河豚毒素总是表现出比安慰剂更大的疼痛减轻效果。
注射后早期 (第5-8天)
显示在注射后早期最严重疼痛分值（BPI2）降低30% 以上的患者人数在各组中的百分比
1河豚毒素组为24.6%
2安慰剂组为 11.9%
注射后晚期 (第9-15天)
显示在注射后晚期最严重疼痛分值（BPI2）降低30% 以上的患者人数在各组中的百分比：
1河豚毒素组为21.5%
2安慰剂组为 8.3%
注:
- “河豚毒素”= 河豚毒素+标准护理；“安慰剂”= 安慰剂 + 标准护理
- BPI 是指Brief Pain Inventory，它是一种由患者用来衡量疼痛严重程度的医 疗问卷。
临床三期癌症相关疼痛: 河豚毒素减少阿片类药物的使用
- 在注射后早期 (“EPIP”) 和注射后晚期 (“LPIP”) 中，与安慰剂组相比，TTX 治疗组的阿片类药物消耗量减少至少 50% 的患者更多
- 此外，使用任何减少阿片类药物摄入量的百分比，TTX 组在临床试验期间减少阿片类药物摄入量的患者多于安慰剂组
注射后早期 (第5-8天)
注射后晚期（第9-15 天）
注:
“河豚毒素”= 河豚毒素+标准护理；“安慰剂”= 安慰剂 + 标准护理。标准护理定义为针对每位患者实施了优化的阿片类药物和协同镇痛治疗。
临床三期癌症相关疼痛: 河豚毒素减少阿片类药物的日使用量1
- 河豚毒素组的患者表现出对阿片类药物使用的立即和持续减少
- 非常令人鼓舞的证据表明，河豚毒素组患者的疼痛减轻使得他们每日使用的阿片类止痛药减少
患者阿片类药物日使用量中位数2
（以吗啡当量计）
阿片类药物日使用量与基线对照的变化百分比2
（以吗啡当量计）
- 安慰剂组： 在大部分临床研究期间，患者的阿片类药物日用量没有明显减少
- 河豚毒素组： 患者的阿片类药物日用量表现出显著且持续的减少
注:
- 阿片类药物的使用定义为每个疗程期间患者日记中报告的平均阿片类药物使用剂量，此剂量转换为吗啡当量。
- 意向治疗人群
临床三期癌症相关疼痛: 总体变化印象
- 与安慰剂组相比，河豚毒素组患者报告的疼痛有所改善
| TTX组1 | 安慰剂组2 | 差异 | |
|---|---|---|---|
| 非常改善 | 12% | 2% | |
| 明显改善 | 20% | 10% | |
| 稍有改善 | 23% | 12% | |
| 总体改善 | 55% | 24% | 32% |
| 无变化 | 29% | 63% | |
| 稍差 | 8% | 5% | |
| 更差 | 0% | 1% | |
| 非常差 | 0% | 1% | |
| 未报告 | 8% | 6% |
- 河豚毒素组有55%的患者报告疼痛有所改善，而安慰剂组只有24%的患者
- 安慰剂组有70%的患者报告疼痛没有改变或更加恶化，而河豚毒素组只有37%的患者
- 河豚毒素+标准护理 。
- 安慰剂+标准护理。
- 标准护理定义为针对每位患者实施了优化的阿片类药物和协同镇痛治疗。
临床三期癌症相关疼痛: 持久的止痛作用
- 经过一个疗程的治疗后，河豚毒素组的反应者1显示出持久的疼痛缓解作用，明显长于安慰剂组的反应者2
- 河豚毒素组和安慰剂组的平均镇痛反应天数分别为57.7天和10.5天
- 河豚毒素组的反应者中有9名患者(27%)在初次给药后疼痛缓解了30天或更长时间
某些患者在完成了一个疗程的治疗后，其疼痛减轻作用持续超过30天
绝大多数的镇痛药需要每天用药
注:
- 河豚毒素+标准护理 。
- 安慰剂+标准护理。
- 标准护理定义为针对每位患者实施了优化的阿片类药物和协同镇痛治疗。
临床二期化疗诱发神经痛: 研究总结
- 威克斯已经完成了河豚毒素用于化疗诱发神经痛的二期临床试验
- 随机、双盲、剂量发现、安慰剂对照、多中心临床试验评估了河豚毒素对化疗诱发神经痛患者的潜在疗效和安全性
- 临床试验的目标
- 主要目标是为三期临床试验中河豚毒素的使用确定最多 2 个剂量及用药方案
- 次要目标是确定河豚毒素的多剂量/治疗方案的安全性和耐受性
- 试验程序
- 多个剂量的测试期为4天，观测期超过4周
- 总计5组125名患者（4 个组给与不同剂量的河豚毒素和1个安慰剂组）
- 试验结果
- 与安慰剂相比，TTX 30微克，每天两次，给药4天显示出最好的镇痛效果
- 试验证明TTX治疗化疗诱发神经痛的安全性是可以接受的
反应者分析: 从基线到任何连续10天的平均NPRS1得分降低30%
| 河豚毒素组2 | 安慰剂组3 | |
|---|---|---|
| 是 | 15 (58%) | 8 (32%) |
| 否 | 11 (42%) | 17 (68%) |
| P值 | 0.027 | |
| 优势比（相对于安慰剂） | 3.9 | |
| 优势比的95%置信区间 | (1.08,14.09) |
注：
- 数字化疼痛评定量表
- 河豚毒素+标准护理 。
- 安慰剂+标准护理。
- 标准护理定义为针对每位患者实施了优化的阿片类药物和协同镇痛治疗。
病人的安全性
临床试验证明了可接受的安全性
TTX的副作用为轻到中度，且仅限于注射期。
- 分析样本包括以下临床试验的所有病人（1）临床二期化疗诱发神经痛， （2）临床二期癌症相关疼痛（3）临床三期癌症相关疼痛
- 迄今为止进行的临床试验尚未报告任何与 河豚毒素 相关的严重或危及生命的副作用。
二期和三期临床试验表明Halneuron®具备可接受的安全性
临床试验中出现的副作用/ 不良事件 （AE) 总结
| 最常见的AE(≥10%) | TTX | 安慰剂 | 差异 |
|---|---|---|---|
| 样本量 | 224 | 166 | 58 |
| 胃肠道系统 | |||
| 感觉异常-口部 | 45% | 9% | 36% |
| 恶心 | 38% | 19% | 19% |
| 感觉减退-口部 | 30% | 30% | 0% |
| 呕吐 | 16% | 8% | 8% |
| 神经系统 | |||
| 头晕 | 34% | 17% | 17% |
| 感觉异常 | 25% | 14% | 11% |
| 感觉减退 | 26% | 11% | 15% |
| 嗜睡 | 10% | 11% | -1% |
| 头痛 | 17% | 20% | -3% |
| 其他及注射部位反应 | |||
| 注射部位刺激 | 18% | 29% | -11% |
| 疲劳 | 17% | 10% | 7% |
| 注射部位疼痛 | 12% | 20% | -8% |
| 注射部位灼伤感 | 2% | 9% | -7% |
